Причины болезни Пейрони до настоящего времени остаются неизвестными. Но была продемонстрирована ассоциация болезни Пейрони с дефицитом витамина Е, приемом бета-блокаторов, высоким уровнем серотонина. Кроме того, при болезни Пейрони часто встречается контрактура Дюпюитрена, и наличие HLA-B7, что может свидетельствовать о генетической природе заболевания.

В недавние времена считалось, что болезнь Пейрони возникала в результате травмы сосудов или повреждения полового члена. Повреждение может быть элементарным или вовлекать сосуды и ткани лишь микроскопически. Механизм развития болезни Пейрони при травме связан с высвобождением цитокинов (факторов воспаления), что активирует пролиферацию фибробластов и продуцированию коллагена, основного компонента матрикса бляшки при болезни Пейрони, внутри белочной оболочки полового члена.

Проводились множественные клинические исследования, изучающие связь сопутствующей патологии, и тяжесть и степень искривления полового члена у мужчин с болезнью Пейрони. Изучали такие состояния, как сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертония. Было продемонстрировано, что все данные сопутствующие заболевания у мужчин с болезнью Пейрони не были статистически связаны с тяжестью и степенью искривления полового члена. Однако частота  гипертонической болезни, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, сахарного диабета и болезни сердца была значительно выше у мужчин с болезнью Пейрони и эректильной дисфункцией, по сравнению с мужчинами лишь с болезнью Пейрони. В результате пришли к выводам, что чаще данные сопутствующие заболевания встречаются при наличии эректильной дисфункции.

Анализ социально-демографических факторов также продемонстрировал связь между болезнью Пейрони и следующих факторов риска эректильной дисфункции:

• Возраст
• Ожирение
• Курение (длительность и количество сигарет в день)
• Длительность и тяжесть эректильной дисфункции
• Наличие сахарного диабета
• Дислипидемия
• Психологические расстройства

Так как, причины остаются неясными, то проводятся клинические испытания. Одним из таких исследований являлось исследование «случай-контроль»(2006 г.), изучающее факторы риска болезни Пейрони. Были исследованы 82 мужчины с болезнью Пейрони (на основе анамнеза, наличия хорошо пальпируемой фиброзной бляшки на половом члене) и 264 мужчин без анамнеза и признаков болезни Пейрони. Результатом исследования явились следующие факторы риска болезни Пейрони:

• генетическая предрасположенность в сочетании с семейным анамнезом контрактуры Дюпюитрена
• незначительные травмы сосудов полового члена, случайные или ятрогенные, в результате выполненных цистоскопии или трансуретральной резекции простаты (ТУР)
• системные сосудистые заболевания, включая сахарный диабет, гипертоническую болезнь, гиперлипидемию
• курение  и злоупотребление алкоголем.

Кроме того, использование бета-блокаторов и наличие в анамнезе негонорейного уретрита были также определены, как факторы риска развития болезни Пейрони.  При этом механизмы развития болезни Пейрони при наличии данных факторов риска не определены до настоящего времени.